自然还是因为巴拿马运河的巨大诱惑,导致了美国的干涉介入。1821年巴拿马脱离西班牙殖民帝国加入了玻利瓦尔建立的“大哥伦比亚”(包括今天的哥伦比亚、委内瑞拉、厄瓜多尔与巴拿马),1830年大哥伦比亚解体巴拿马又加入了新格拉纳达共和国,也就是今天的哥伦比亚共和国。1903年巴拿马脱离了哥伦比亚。
巴拿马面积不大,资源也不是那么丰富,但是战略地位非常重要,是连接南北美洲的关键地带,从19世纪开始西方殖民者就想从巴拿马地峡开辟一条运河,缩短大西洋与太平洋之间的航运距离。
当时的美国已经成长为了一个强悍大国,对这条运河也是虎视眈眈,然而当时的哥伦比亚也是个大国国力不弱,1903年美国想获得运河开辟与租借权的请求被哥伦比亚驳斥,同年,美国派遣军队进入巴拿马,强行策动让巴拿马脱离了大哥伦比亚。
然而巴拿马运河开通以后,数十年时间里,巴拿马运河与两岸地区(巴拿马运河区)都掌握在美国手中,形成了一个“国中国”,巴拿马直到20世纪末才收回运河。